BioScience notes

2023-04-27 07:27:29 Вакцины - это нечто большее

Формально мы уже используем биологические препараты веками! Звучит ошеломляюще, но это так.
Просто вакцины тоже попадают под определение биологические препараты

И тем не менее, они занимают особое место

Процесс утверждения и требования к вакцинам, их регулирование аналогичны для лекарственных средств (согласно FDA и EMA). Однако, в отличие от других лекарств, вакцины вводятся здоровым людям. И людям, которые могут никогда не заболеть даже без вакцины. Эти особенности имеют значение

Во-первых, основные испытания вакцины могут быть намного масштабнее, чем для других препаратов. Иногда в таких испытаниях участвуют десятки тысяч человек

Во-вторых, существует особое отношение к побочным эффектам, даже если они редки. Для оценки рисков побочных эффектов, часто проводят одно или несколько испытаний в фазе 4 (это после того, как продукт вышел на рынок)

Для ускорения разработки и рассмотрения новых вакцин в распоряжении FDA имеется несколько программ. Эти программы не относятся конкретно к вакцинам, но вакцины могут попадать под них

Например закон об орфанных заболеваниях. Статус Закона об орфанных лекарствах дает право спонсору вакцины на 7 лет эксклюзивности по сравнению с конкурентами и позволяет производителю получить налоговую скидку в размере 25% на расходы на исследования

Вакцины, подлежащие ускоренному одобрению, должны быть направлены против серьезных заболеваний. Они могут быть одобрены на основе таких показателей как уровень антител, которые с “разумной вероятностью” предсказывают клиническую пользу

Также существуют программы, позволяющие получить доступ к вакцинам еще до того, как они будут одобрены FDA. Это редкость, но случается. Например, в 2013 году вакцина против менингококка Bexsero стала доступна для лечения вспышки

Как только вакцина успешно завершает свои основные испытания, производитель подает заявку на получение лицензии на биологические препараты

А как вы думаете, должны вакцины проходить более строгие испытания и проверки? Ochish/sharhlash

2023-04-22 08:24:30 Биологические vs синтетические препараты

Регуляторные органы не зря проводят границу между химически синтезированными низкомолекулярными препаратами и биологическими препаратами

Как правило биологические препараты имеют белковую природу. Это может быть как инсулин, цитокины, такие как интерферон Бета-1а для лечения рассеянного склероза или моноклональные антитела, которые часто используются для лечения рака

И разница между двумя группами:

В размере молекулы. К примеру ибупрофен имеет молекулярную массу 205 дальтон, а ниволумаб для лечения меланомы около 150 000 дальтон. Но не все такие большие, вот инсулин - около 5 800 дальтон, а гормон роста человека - около 22 000 дальтон

Строение. Длинные полипептидные цепи, из которых состоят белки, могут быть организованы в сложные трехмерные структуры, которые имеют решающее значение для функционирования препарата

Способ введения. Трехмерная структура белка может быть нарушена кислой средой желудка, а это означает, что биологические препараты часто приходится вводить путем инъекций, чтобы они обходили пищеварительный тракт

Биологические препараты обычно производятся из живых источников, таких как клеточные
линии, а не путем химического синтеза. Например в клетках яичников китайского хомяка, которые генетически модифицированы с использованием технологии рекомбинантной ДНК для получения белка. И также могут быть экстрагированы или получены из дрожжей, растений, клеточных линий человека, линий клеток насекомых и трансгенных животных

Низкомолекулярные лекарственные средства часто могут быть получены более чем одним путем синтеза для достижения идентичного химического результата. Поддержание идентичности биологических препаратов это особый процесс. И он особенно важен

Технология производства биологических препаратов может усложнить обычную взаимозаменяемость с помощью биоаналогов. К тому же там есть и другие сложности помимо получения

Но об этом я уже писала здесь Ochish/sharhlash

2023-04-18 08:22:38 Алкоголизм и гены

Многие люди пьют алкоголь, но почему только у некоторых развивается расстройство, связанное с его употреблением?

После десятилетий исследований эксперты считают, что алкоголизм вызван рядом генетических факторов

Очень интересны исследования с приемными детьми. В этих исследованиях приемные дети с большей вероятностью страдали алкогольной зависимостью, если у их биологических родителей также были проблемы. Дети с меньшей вероятностью впоследствии злоупотребляли алкоголем, если у их приемных родителей были проблемы с алкоголем

Хотя генетика играет определенную роль в риске алкоголизма, “Гена алкоголизма” не существует. Ученые считают, что сотни различных генов играют определенную роль в развитии алкоголизма.

Например, были определены два специфических гена, влияющих на риск расстройства, связанного с употреблением алкоголя. Это гены ALDH2 и ADH1B. Эти гены влияют на то, как организм усваивает алкоголь, или расщепляет его и перерабатывает. Вариации этих генов связаны с накоплением ацетальдегида, химического вещества, которое образуется в результате метаболизма алкоголя. Люди, у которых есть определенные мутации в этих генах, как правило, имеют более высокий уровень ацетальдегида после употребления алкоголя. Это вызывает неприятные побочные эффекты, такие как учащенное сердцебиение, приливы крови и тошнота. В результате они могут испытывать влечение к алкоголю не так сильно, как другие.

Также исследователи полагают, что часть ДНК, содержащая ген CYP2E1, влияет на толерантность к алкоголю.

Но не только гены здесь играют роль. А взаимосвязь между риском алкоголизма, генетикой и окружением сложна

Поэтому в эту среду я буду записывать подкаст на Radiotube с психиатром-наркологом, кандидатом медицинских наук и доцентом. Владимир Пикиреня поделится современными взглядами науки на лечение алкоголизма

Среда 17:00 МСК, 19:00 Ташкент
Скачиваем приложение Radiotube
Переходим по ссылке (или ищем заметки Bioscience)
Вопросы уже сейчас можно оставлять в чате под программой или здесь Ochish/sharhlash

2023-04-13 15:39:15 Молекулярные ножницы

Все научное сообщество в ожидании решения FDA. Если выйдет одобрение препарата Exa-cel, это станет важной вехой для генетической медицины. Появится первое лекарство основанное на технологии CRISPR. Что же это за технология?

Генная инженерия появилась не вчера. Уже используются механизмы доставки и передачи нового гена, например с помощью вирусного вектора. Но именно CRISPR-Cas9 координально изменил методы генной инженерии. CRISPR-Cas9 намного проще, дешевле и точнее, чем предыдущие методы манипуляции с генами. С другой стороны, в то время как предыдущие методы позволяли добавлять в геном человека только новые элементы, CRISPR-Cas9 позволил добавлять, удалять или заменять гены, открывая двери для новых типов генетических вмешательств

CRISPR изначально был открыт как компонент иммунной системы архей и бактерий. Когда один из этих организмов инфицирован вирусом, он сохраняет кусочек генома этого вируса в длинной цепочке ДНК, называемой локусом CRISPR. Можно представить это как пленку с отпечатками пальцев нарушителей границ

Далее каждый такой отрезок ДНК - образец для синтеза РНК. И эта РНК становится инструкцией для поиска совпадающих ДНК отрезков (нарушителей). При этом Cas9 - это белок-нуклеаза, который обрезает там где РНК скажет. Поэтому, когда вирус снова появляется, эта направляющая РНК ищет совпадающие участки и зовет белок Cas9 отрезать эти участки и разрушать их. Он действует как точные молекулярные ножницы, которые могут разрезать целевую последовательность ДНК под руководством направляющего

За открытие CRISPR была вручены Нобелевская премия в 2020 году, кстати, по химии

Итак, в прошлом году FDA разрешило Vertex Pharmaceuticals и CRISPR Therapeutics подать заявку на одобрение. После того, как клинические испытания показали, что лечение может облегчить наиболее серьезные симптомы как серповидно-клеточной анемии, так и бета-талассемии. Для таких пациентов exa-cel обладает потенциалом длительного, если не пожизненного, эффекта.

А вы знали что гены можно редактировать? Ochish/sharhlash

2023-04-09 09:02:39 Дорогу биоаналогам

Не секрет, что с появлением дженериков цена на оригинальный препарат падает. Но можем ли мы проследить такую же тенденцию с биологическими препаратами? И ответ-нет. Или пока нет.

Дженерики являются точными копиями своих предшественников, в то время как биоаналоги, не считаются идентичными, а только “очень похожими”

По сравнению с дженериками, которые могут стоить на 80-90% дешевле оригинатора, влияние биоаналогов остается скромным

Почему? (на примере США, ситуация в Европе отличается):

Например, продажи препарата Lipitor ( в России Липримар) от Pfizer упали более чем вдвое, с почти 10 миллиардов долларов, за первый полный год после выхода дженериков в 2012 году. А еще в 2011 это был самый продаваемый препарат в США. Дело в том, что FDA одобрило 18 дженериков Lipitor (аторвастатин). А наибольшее количество биоаналогов, одобренных и выпущенных для любого биологического препарата составляет пять. Это аналоги Herceptin (trastuzumab) Roche. Есть семь одобренных биоаналогов Humira (adalimumab) и ни один из них не был выпущен из-за патентов в США

Затраты на разработку биоаналога около 100-300 миллионов долларов также являются сдерживающим фактором. Для сравнения, разработка низкомолекулярного препарата может стоить всего несколько миллионов долларов и не требует испытаний на людях, чтобы получить одобрение FDA, как это делают биоаналоги

Нежелание некоторых врачей менять препарат пусть даже на аналогичный. Поэтому переключение на биосимиляры не может пройти быстро

Производители биоаналогов сосредоточены на лидерах продаж. Например, на препарат Stelara (ustekinumab) от ревматоидного артрита J&J, нацелены девять разрабатываемых биоаналогов. У препарата от редких заболеваний AstraZeneca Soliris, их всего два. В то время как у препарата от рассеянного склероза Tysabri от Biogen - только один

Цена на терапию биологическими препаратами по-прежнему высокая. И только появление биоаналогов и увеличение конкуренции сможет исправить ситуацию. Ochish/sharhlash

2023-04-05 08:14:04 Новые технологии РНК

Новые вакцины против коронавируса от BioNTech и Moderna уже доказали свою эффективность. Их действие основано на мРНК - РНК-мессенджере или матричной РНК. Но это только начало развития этих технологий, которые уже используются для создания новых лекарств.

Огромные венчурные деньги и капитал большой фармы направился в сторону РНК-технологий. Только за последние 2 года появились несколько биотехнологических стартапов. Они сосредоточены на разработке РНК-препаратов следующего поколения. Но используют они разные подходы:

Alltrna занимается разработкой транспортной РНК (тРНК), которая доставляет строительные блоки, необходимые клеткам для производства белков. Они утверждают, что могут сконструировать тРНК для исправления ошибок в генетическом коде, что позволит предотвратить нарушение выработки белка.

Laronde и Orna Therapeutics работают с круговой РНК, которая считается более стабильной, чем мРНК. Однако круговые РНК не образуют белков. Компании пытаются изменить это с помощью сконструированных версий этих молекул.

Replicate Biosciences специализируется на самовоспроизводящихся РНК, которые схожи с вирусной. Компания стремится лишить вирусную РНК свойства бесконтрольного распространения по клеткам, чтобы оставить генетические инструкции, которые позволяют ей непрерывно дублироваться. Затем эта самовоспроизводящаяся РНК может быть сконструирована для производства полезных белков.

Эти технологии позволят преодолеть некоторые ограничения мРНК, что может привести к получению лекарств, которые можно было бы вводить реже или в меньших дозах. Некоторые компании заявляют, что их подход теоретически может помочь продлить экспрессию белка на недели или месяцы.

К тому же, ученые пытаются предотвратить возникновение нежелательных реакций со стороны иммунной системы у новых препаратов на основе РНК. Это открывает новые возможности для лечения различных заболеваний в будущем.
Ждём новостей Ochish/sharhlash

2023-04-01 12:25:35 Трагедия в генной терапии

Никогда не задумывались, почему генная терапия прошла такой длинный путь от первых попыток и до первого одобрения? Ведь еще в 90-х были успешные случаи лечения с помощью генной терапии.

В 1999 году проходили клинические исследования терапии для лечения редкого заболевания печени в Пенсильванском университете. Джесси Гелсингер, страдавший от тяжелого генетического заболевания, был включен в эти клинические испытания. Из-за нехватки определенного энзима, его организм не мог усваивать аммиак. Но в целом Джесси был в компенсированном состоянии, находясь на специальной диете и принимая медикаменты. Генная терапия не являлась его последним шансом

Гелсингеру ввели аденовирусный вектор со здоровым геном. Ожидалось что вирус инфицирует клетки печени и они смогут производить недостающий энзим. Через 4 дня 18-летний юноша умер в результате сильного иммунного ответа.

Конечно, FDA проводило расследование. Были обнаружены множественные нарушения. Во время испытаний на лабораторных животных умерли две обезьяны, но об этих случаях тогда умолчали. И до Джесси уже были случаи тяжелых побочных эффектов, но они также не были доведены до FDA

Ретроспективно уже выяснили, что пациент не был достаточно проинформирован о рисках такой терапии. А также информированное согласие было составлено не надлежащим образом.

Причем одним из исследователей был Джеймс М. Уилсон. Один из пионеров генетической терапии. Ему запретили заниматься клиническими исследованиями в течение 5 лет. И он посвятил себя изучению использования аденоассоциированных вирусов. В настоящий момент он является главным научным руководителем в компании iECURE.

Однозначно это был тревожнейший знак для всех людей занимающихся исследованиями в сфере генной терапии. Этот случай приостановил дальнейшие разработки на десяток лет

Возможно, если бы тогда FDA был проинформирован о всех сомнительных моментах испытаний - то можно было бы избежать трагедии…и такой длительной тишины в исследованиях.

А что думаете вы ? Ochish/sharhlash

2023-03-28 13:11:03 Биотехнологии в пластической хирургии

Пластическая хирургия это не только про красоту и борьбу со старением. Она охватывает широкий спектр реконструктивных задач

Мне стало интересно, а как инновации в биотехе влияют на развитие пластической хирургии?

Последние достижения в области наномедицины и биомимикрии предвещают прогресс в сфере реконструкции (создание мягких и твердых тканей). Как, например, полимерные наночастицы нашли свое применение в прицельной доставке лекарств. Так эти технологии гипотетически можно применить и в пластической хирургии

Хирургическая реконструкция тканей продолжает развиваться дальше. И синтетические импланты здесь играют важную роль (силикон, целлюлоза, поли(метилметакрилат), гидрогели и так далее), но и у них есть свои минусы. Импланты редко напоминают биологические ткани

Примерно 25 лет назад аллотрансплантация (от донора) ткани была важной вехой в реконструктивной хирургии и считалась лучшим методом замены тканей по принципу «подобное с подобным». Но как обеспечить потребность в донорских тканях? Это остается сложной задачей. Да и существует перспектива отторжения трансплантата и возможности иммунного ответа

И вот тут тканевая инженерия появилась как альтернативное решение. Выращенные биологические ткани не имеют всех этих ограничений. Но как всегда такие технологии ограничены масштабируемостью

По мере развития передовых технологий мы видим, что конечное решение будет сочетать элементы биоматериалов, клеточной биологии и трансплантологии. И наномедицина сыграет не последнюю роль. Все больше проводится экспериментальных работ с использованием наноэмульсии, наногелей, липосом и мицелл, 3D-каркасов и нановолокон

Интеграция наномедицины, тканевой инженерии и искусственных имплантов может предложить множество возможностей для решения даже самых сложных реконструктивных задач

Но чтобы посильнее углубиться в данный вопрос - нужно общаться с узкими специалистами

Поэтому в своей новой передаче заметки BioScience я запишу подкаст на RadioTube c моим гостем, онкомаммологом и пластическим хирургом, Игорем Копытичем

30 Марта, этот четверг, прямой эфир 13:00 Москва, 15:00 Ташкент - на RadioTube

Инсайды пластической хирургии

Мы обсудим:

новые тренды в мире пластической хирургии
общие мифы и стереотипы,
возможности настоящего и ожидания будущего
востребованность в различных уголках мира
как биотехнологии могут помочь развиваться такому сложному ремеслу.

https://radiotube.com/program/372/release/6613

Для подключения лучше
скачать приложение RadioTube

Кстати, уже сейчас сможете оставлять вопросы в чате в приложении или в комментариях к данному посту Ochish/sharhlash

2023-03-24 08:13:56 Эпигеном и голод

Вы что-нибудь слышали про голодную Зиму ?

Так называют голод обрушившийся на население Нидерландов под конец Второй Мировой войны. Он затронул западные Нидерланды во время немецкой оккупации с ноября 44 г по май 45 года

Именно этот голод положил начало целого цикла исследований, которые продолжаются по сей день

Оказывается, дети родившиеся после периода внутриутробного голодания, имели повышенные риски развития метаболических, сердечно-сосудистых и даже психических заболеваний

Это смогли объяснить эпигенетическими изменениями. Эпигеном не меняет нашей последовательности ДНК, но решает будет ли тот или иной ген экспрессирован и в какой мере. И было показано, что ранняя беременность является критическим временным окном для индуцирования этих изменений

Так что же происходит на молекулярном уровне? Были найдены небольшие участки ДНК с измененным уровнем метилирования. И эти участки находятся на импрентированных генах связанных с метаболизмом

Метилирование это один из эпигенетических механизмов. Присоединение метильной группы к цитозину меняет уровень экспрессии гена.

Было выяснено, что у млекопитающих,периоды эпигенетической пластичности развития простираются от периода зачатия до раннего детства. И воздействие окружающей среды в течение этого периода может способствовать настройке программы экспрессии генов

Похожие результаты были получены также при изучении украинского голода 1932-33 годов и китайского голода 1959-61 годов.

Эти и другие похожие исследования дали начало целому подходу к медицинским исследованиям (DOHAD). Подход подчеркивает роль пренатального (дородового)и перинатального (с 28 недели беременности до конца первых 7 суток жизни ребенка) влияния факторов окружающей среды на развитие заболеваний человека во взрослом возрасте Ochish/sharhlash

2023-03-20 08:01:28 Доступность генной терапии

Как 20 век принес нам антибиотики и колоссально изменил нашу жизнь, так и генная терапия изменит формат медицины и фармацевтики в 21 веке. И эти слова уже не кажутся такими громкими

В авторитетных научных журналах появляются многообещающее заголовки то о регистрации, то о начале клинических исследований генных препаратов. И правда, на сегодняшний момент мы имеем более 20 лекарственных средств зарегистрированных FDA и EMA и более 1000 потенциальных препаратов проходящих клинические исследования

А что же происходит в этом поле в России?

У генной терапии есть много плюсов и минусов. И один из основных и очень важных аспектов - это доступность терапии. Если мы считаем, что фармацевтическая отрасль дорогая, то биофармацевтическая отрасль очень дорогая. А FDA не регулирует цену, когда дело касается редких заболеваний. Отсюда недоступные цены на новые препараты. К примеру, когда-то говорили о лекарственном средстве Zolgensma для лечения СМА как о самом дорогом. Укол стоит 2,1 млн $. Теперь уже есть Zynteglo для лечения бетта-талассемии за 2.8 млн $ и совсем недавнее одобрение - Hemgenix для лечения гемофилии Б за 3,5 млн $

Для увеличения доступности такой терапии в России было бы целесообразно создание биосимиляров (аналогов). Но не все так просто

Нужны инвестиции, и не только в частном секторе. Финансирование государственных научных лабораторий могло бы улучшить ситуацию. Например, в США, та же CAR-T терапия была разработана в лаборатории при государственном университете, а потом была выкуплена большой фармацевтической компанией

Еще один немаловажный вопрос-вопрос кадров. К счастью, потихоньку появляются кафедры по узким специальностям в ведущих вузах страны

Подвижки в применении передового лечения есть. Например, технологию CAR-T применяют под пациента на базе НМИЦ имени Дмитрия Рогачева с февраля 2018 года. Это не собственная разработка, а трансфер технологий. Так ориентир был не на создание нового продукта, а на возможность лечить пациентов. А вот самый крупный биотех России, Биокад, по слухам, приостановил свои разработки по CAR-T. Зато компания находится на стадии клинических исследований с аналогом Zolgensma. В случае успешного завершения - это однозначно хорошая новость

В настоящее время государственный фонд Круг Добра, оказывает помощь детям, в том числе, с редкими заболеваниями. Но список их ограничен

Хорошая новость: на помощь людям приходят благотворительные фонды. Их мало, но их не стоит недооценивать. Краудфандинг доказал, что может спасать жизни! Большое количество неравнодушных людей своими небольшими взносами собрали необходимые миллионы долларов. Многие дети уже выздоровели и живы благодаря этой помощи

Но нуждающихся в дорогостоящем лечении по-прежнему больше. И без централизованной поддержки государства здесь не обойтись. В США, например, рассматривается вариант ипотеки на дорогостоящее лечение

Абстрагируемся от ценности человеческой жизни, и поговорим об ее стоимости. Экономисты подсчитали, что государству выгодно развивать генную терапию и делать ее доступной в стране. Так как поддержание тяжело больных людей, обычно выходит дороже, чем их полное излечение Ochish/sharhlash