BioScience notes

2023-03-16 12:11:35 Кукуруза и «прыгающие» гены

Говорят, нужно быть независимым и не обращать внимания на то, что думают о тебе другие люди. И мир науки это касается в том числе

Сколько мы знаем примеров, когда ученого с его открытием не признавали и делали изгоем?! Получается так: если МЫ не можем понять - значит ты не прав. И самый яркий пример для меня - история Барбары Макклинток и ее эпохального открытия. Барбара, американка, цитогенетик, изучала целых 40 лет кукурузу

Она доказала, что гены физически локализованы в хромосомах. Также показала, что при формировании половых клеток хромосомы обмениваются кусочками генетической информации с помощью кроссинговера. И это объясняло, почему половые клетки одного человека могут производить потомство отличающееся друг от друга

В 40-х годах 20 века Барбара сфокусировалась на индийской кукурузе. Почему какие-то зернышки были желтые, фиолетовые или белые в крапинку. Тогда считалось, что белые в крапинку зерна -это белые, но когда-то мутировавшие. Но никто не знал причину мутации. Отследив большое количество поколений кукурузы, Макклинток нашла причину. Мутация могла случиться, только в том случае, если существуют участки генома, которые меняют свою локацию с одного места на другое. И иногда они могут «прыгать» куда-то в середину гена и вызывать его мутацию Представьте, такое заявление во времена зачаточного состояния генетики и молекулярной биологии

Существование вот таких вот прыгающих генов (транспозонов) является одним из важных объяснений мутаций, в том числе у людей

Оказалось что такие выводы были слишком радикальны для научного сообщества того времени. Не встретив ни капли веры в ее выводы, она перестала публиковать результаты и бросила читать лекции. Правда продолжила работать в лаборатории

Только в 1960-х годах выводы Макклинток были независимо подтверждены на бактериях

Барбара Макклинток получила Нобелевскую премию в 1983 году, более чем через 30 лет после совершения открытия! Она стала первой женщиной получившей нобелевскую премию в разделе медицина и физиология Ochish/sharhlash

2023-03-13 09:11:05 Клеточное программирование

Регенеративная медицина на основании индуцированных плюрипотентных стволовых клеток оказалась сложной для реализации

Но, данная технология трансформировала биологические исследования. Клетки стали важным инструментом для моделирования и изучения человеческих заболеваний, а также для скрининга новых лекарств

С момента появления, технология получения клеток немного изменилась. Появилась возможность редактирования генома в лабораторных условиях, что повлияло на процесс. Многие лаборатории стали изучать типы взрослых клеток, которые можно было бы перепрограммировать. Таким образом клетки иПС стали рабочей лошадкой в лабораториях для исследований

Уже проверены тысячи малых молекул (химически синтезированных веществ)

После открытия иПС клеток, ученые стали спорить о том, как они похожи на эмбриональные стволовые. Одни утверждали, что клетки сохраняют «эпигенентическую память» (химические метки на ДНК, отражающие первоначальный тип клеток). Другие были уверены, что это не может мешать использованию в терапии

Поскольку несколько методов лечения на основе иПС клеток все-таки продвинулись от преклиники до клинических исследований, то можно сказать что все еще впереди!

В США и Японии проводятся несколько клинических испытаний, включающих как аллогенную, так и аутологичную трансплантацию производных иПС клеток. Например, для лечения возрастной макулярной дегенерации, для лечения болезни Паркинсона, в схеме иммунотерапии для лечения солидных опухолей и гематологических расстройств (ознакомиться с исследованиями можно на ClinicalTrials.gov Hermanson, 2016; Cichocki, 2020; NCT03841110, NCT04245722, NCT04023071; Araki, 2019; Jha, 2021; NCT04339764, NCT02464956, UMIN000011929, UMIN000033564)

На сегодняшний день результаты указывают на безопасность использования производных иПС клеток для лечения ряда заболеваний

Несмотря на очевидный прогресс, количество продолжающихся клинических испытаний с использованием иПС клеток все еще невелико Ochish/sharhlash

2023-03-09 14:30:24 Технология CAR-T

Вы помните историю про Эмили? Можно считать этот успех как точку начала развития CAR-T терапии

Первым зарегистрированным лекарством для лечения рака с помощью CAR-T стала Kymriah от Novartis. Так в 2017 году и появилась клеточная терапия как новый класс лекарств

В настоящий момент CAR-T терапия используется для лечения нескольких типов лейкемии, лимфомы и множественной миеломы. То есть для лечения рака крови.

Многочисленные исследования все больше подтверждают возможность использования этой терапии на ранних стадиях. А не после того, как другие методы не дали результатов

Биотехнологические компании продолжают инвестировать в данную технологию. Например разрабатывать лекарство на основе аллогенных (донорских) Т-клеток, таким образом снизить себестоимость и сделать терапию доступнее

К тому же появляются новые усовершенствованные технологии для процесса извлечения клеток из крови пациента, их модификация, и инфузия обратно

Много лет идут попытки показать, что эта терапия может помочь и при солидных опухолях и даже аутоимунных заболеваниях (статья в Naturemedicine). Учитывая проходящие клинические исследования можно сделать прогнозы. Первая CAR-T терапия против солидной опухоли будет одобрена против рака предстательной железы.

И все-таки почему охват этой терапии остается ограниченным?

Во-первых в онкологии успех терапии ограничивается только раком крови. Весь процесс происходит ex vivo и может занимать долгие недели. В это время пациент может почувствовать себя хуже, а заболевание усугубиться.

Также необходим предварительный режим химиотерапии для подготовки пациента. Затем еще требуются недели мониторинга состояния больного. И логично, это все делает процедуру чрезвычайно дорогой и доступной только в специализированных центрах.

В 2021 году появилось несколько стартапов, разрабатывающих CAR-T in vivo терапию. То есть модификация будет проходить внутри организма пациента. О том, чем принципиально отличаются эти технологии, и о преимуществах in vivo терапии - в следующих постах Ochish/sharhlash

2023-03-06 14:06:57 iPSCs

Меня всегда вдохновляли истории о том, как люди приходят в науку. За каждым открытием стоит не просто личность, но свои мотивы и ценности

Синья Яманака рядовой врач-хирург. Когда он был еще совсем юным врачом, его отец умер от гепатита С. Чувство беспомощности подтолкнуло Синью оставить медицину и стать ученым. Чтобы искать лекарство от неизлечимых болезней

Мы знаем много неизлечимых заболеваний. Например диабет, болезнь Паркинсона, различные системные и аутоиммунные заболевания. И что интересно, многие расстройства вызваны нарушением работы всего одного или нескольких типов клеток. Здорово, если бы ученые смогли создать такие клетки по-новой и провести трансплантацию пациентам

Оказалось, молодой хирург не зря ушел навсегда из операционной. Яманака с коллегами получил новый тип стволовых клеток - иПСК, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

Новая технология была разработана в 2007 году. Для этого процесса необходимо инфицировать уже зрелые дифференцированные клетки человека (были взяты клетки кожи и крови),вирусом содержащим специально выбранные 4 гена.Таким образом перепрограммировать их в обратном направлении

В итоге получились клетки с характеристиками эмбриональных стволовых клеток. Далее из этих клеток можно получить любые типы дифференцированных клеток в большом количестве. Например, клетки сердца, печени, мозга и так далее

Как признается сам ученый, он не верил до конца, что идея осуществима. Целая догма была опровергнута. Зрелые клетки могут вернуться в состояние эмбриональных стволовых? А вот и Нобелевская премия в 2012 году

Это открытие оказалось настолько масштабным, что казалось произведет революцию в науке. Особенно, в сфере регенеративной медицины. Представьте, клетки больного можно перепрограммировать! Таким образом можно обойти иммунные проблемы в случае использования донора, или решить этический вопрос использования эмбриональных клеток

Прошло 17 лет с открытия Оказалась ли технология слишком сложной для внедрения? Или есть какие-то опасения?
Расскажу в следующем посте Ochish/sharhlash

2023-03-03 08:18:39 Бессмертные клетки Генриетты Лакс

Генриетта Лакс (Henrietta Lacks), афроамериканка, оставившая огромный след в медицинских науках. И нет, она не была ученым. Она скончалась от рака шейки матки в 1951 г, в 31 год. Хирург, оперирующий ее, отправил клетки опухоли в лабораторию, так как они показались ему странными. Оказалось, клетки могли делиться быстрее обычного и при этом количество делений не лимитировано. Вот так и появилась первая стабильная и бессмертная клеточная линия - HeLa

Большинство клеток человека могут делиться 50-52 раза (лимит Хейфлика). А эти клетки делились непереставая в контролируемых лабораторных условиях. И вот уже более 70 лет клетки Генриетты используются в лабораториях по всему миру

В начале 80-х обнаружили, что клетки HeLa содержат множественные копии вируса папилломы человека (ВПЧ-18). Позже было установлено, вирус может вызывать рак шейки матки. И в последствии это помогло разработать вакцину против ВПЧ

При этом ученые десятилетиями не могли понять почему клетки продолжают делиться. И только в 2013 году секвенировали геном HeLa. Многие гены были продублированы. Иногда даже четыре, пять или шесть копий вместо обычных двух. Большие сегменты некоторых хромосом были поменяны (особенно хромосома 11). Подробнее в Nature

И не смотря на то, что эти клетки генетически иные и к тому же опухолевые, они попрежнему ведут себя как нормальные в важных аспектах. Это активно используется в различных экспериментах и исследованиях клеточной биологии.

С помощью этих клеток изучают реакцию клеток на бактерии, вирусы. И даже создают вакцины. Например от полиомиелита. А еще клетки помогли разработать лекарства в борьбе с такими болезнями как Паркинсонизм, Герпес, и определенные типы опухолей. К тому же на клетках изучали клонирование и эффекты радиации.

И если появилось желание получше познакомиться с этой невероятной историей, рекомендую к прочтению книгу: Ребекка Склут «Бессмертная жизнь Генриетты Лакс». Второй вариант попроще -посмотреть одноименный фильм. Ochish/sharhlash

2023-02-28 09:03:38 Редкие люди

Друзья, сегодня не только последний день зимы. Сегодня день редких заболеваний. Упрощения ради, допустим, что определение редкие заболевания синонимично орфанным. Но разница все-таки есть

К сожалению, в мире еще нет универсального определения редких заболеваний. Так как заинтересованные группы видят эти заболевания со своего угла восприятия, как например, пациенты, здравоохранение, фармацевтическая индустрия и так далее

Однозначно можно сказать, что редкие заболевания - это такие болезни которые охватывают небольшую часть популяции в отличие от распространенных заболеваний. В Великобритании, например, заболевание считается редким если встречается меньше чем у одного человека на 2000. В США - любое заболевание или состояние затрагивающее 200 000 или меньше людей страны. Но если мы совместим все редкие заболевания вместе, то получится, что группа болеющих людей будет достаточно большой. 350 млн людей в мире больны редкими заболеваниями!

Примеры таких заболеваний на статистике США: серповидноклеточная анемия примерно у 100 000 пациентов. Глиобластома, разновидность рака головного мозга, затрагивает около 100 000 человек. Муковисцидоз - 30 000 пациентов. Синдром Гоше - 6 000 пациентов. Гемофилия - 20 000. Мышечная дистрофия Дюшенна - 7 000

Большинство редких заболеваний генетического происхождения и дают о себе знать с самого рождения. Многие заболевания могут быть выявлены с помощью пренатального скрининга

Плюс можно пройти тестирование и узнать есть ли носительство того или иного заболевания. Особенно это касается этнических групп с высоким риском И обычно для каждой этнической группы известны свои часто встречающиеся мутации. Например в Афро-американском сообществе есть смысл делать тест на наличие серповидно-клеточный анемии. Азиатские, средиземноморские популяции - на бета-талассемию

Больше информации можно получить в GARD

На сегодняшний день известно 7000 редких заболеваний. При этом сейчас у нас есть около 600 лекарств для их лечения

Дайте знать в комментариях если тема интересна Ochish/sharhlash

2023-02-26 08:23:06 ВИЧ

Начну с печальной статистики. Роспотребнадзор сообщил, что ВИЧ выявлен у 1% населения России. Есть опасение, что цифра может быть больше.

А 21 февраля вышла статья в Nature о том ,что объявлен третий пациент вылечившийся от ВИЧ. 53-х летний пациент из Германии, стал третьим человеком получившим трансплантацию костного мозга от ВИЧ - резистентного донора.

Донор имеет мутацию (Дельта-32) в гене ССR5, которая обеспечивает устойчивость к заражению ВИЧ. CCR5 кодирует протеин на поверхности белых клеток крови, выполняющий функцию рецептора.

Так вот, определенные люди унаследовали эту мутацию. Эти люди и есть отличные доноры. ВИЧ использует этот рецептор для проникновения в иммунные клетки хозяина. И когда рецептор неполноценный, то и проникнуть в клетку нельзя.

Сейчас первой линией лечения ВИЧ-инфицированных является антиретровирусная терапия (АРВТ). На самом деле эта группа препаратов отмечает прорыв в 1996 году. Постоянный прием данных препаратов позволил значительно продлить жизнь инфицированных

Многие уже слышали про «Берлинского пациента» (не путать с Навальным). Который перестал принимать АРВТ после процедуры пересадки в 2007 году и оставался ВИЧ отрицательным вплоть до своей смерти в 2020 г.
Позже услышали про «Лондонского» пациента. И вот третий пациент - «Дюссельдорфский». Операцию провели еще в 2013 году, но сейчас прошло достаточно времени для того, чтобы объявить пациента вылечившимся. И казалось бы, вот оно решение.

Все дело в том, что этих пациентов объединяет не только их зараженность ВИЧ, но и лейкемия, не отвечающая на химиотерапию. Им показана гематопоэтическая трансплантация стволовых клеток в любом случае.

Нельзя однозначно заявить что данный тип лечения показан всем пациентам. Ведь высоки риски отторжения донорского материала.

Но всплывает еще одно обсуждение. Точнее многие компании уже вовлечены в тестирование технологии. Брать стволовые клетки самого пациента и генетически их изменять ex-vivo. Изменять таким образом, чтобы они имели мутацию избавляющую от ВИЧ. Ochish/sharhlash

2023-02-23 07:57:17 Генетика покажет все!?

Начиная с проекта «Человеческий геном», весь мир (ну или почти весь) посмотрел в сторону генетики и геномики. Продолжилось активное изучение генома человека.

Теперь мы знаем какими мутациями обусловлены редкие генетические заболевания. Мы можем оценить свои риски и в отношении часто встречающихся неинфекционных заболеваний. А еще узнать о своей предрасположенности к таким заболеваниям, как болезнь Альцгеймера или шизофрения. Конечно, здесь влияет далеко не только генетика, но и наше окружение в широком смысле этого слова.

В добавок к этому, мы знаем, что лекарственные средства могут совершенно по-разному усваиваться у разных людей. А определенные лекарства вообще не проявляют эффективность, или проявляют, но ценой сильных побочных эффектов. И здесь снова поможет тест.

С помощью генетического теста можно оценить свои успехи в плане зачатия и вынашивания ребенка. Также, достижения генетики позволяют нам узнать носителями каких редких генетических заболеваний мы являемся. Это значит понимать какие есть риски у наших будущих детей.

Но что самое интересное, теперь мы можем узнать свое происхождение, получше познакомиться со своими предками. А еще получить рекомендации по питанию, спорту, выдающимся способностям. И даже, внимание, узнать о своем характере!

Так что из этого миф, а что правда?
За чем стоит настоящая наука?

Пойду сегодня в гости к Тане Ли.
Пообщаемся на эту тему.

Подключайся в 14:00 Ташкент, 12:00 Москва

https://radiotube.com/program/345/release/6540 Ochish/sharhlash

2023-02-20 08:14:46 #Мутации

Мутации со сдвигом.

Представим, у нас
есть предложение:
THECATANDDOGEATANDRUN. Читаем это предложение словами состоящими из 3-х букв. Для всех кто знаком с английским языком (ну или со словарем), понятно, что предложение имеет смысл.

Давайте удалим букву C в слове cat, и прочитаем также словами по 3 буквы,
THEATANDDOGEATANDRUN. Видим, новые слова не имеют никакого смысла, как и само предложение. Просто полная бессмыслица.

Если это происходит с нашей ДНК - это мутация. Мутация со сдвигом рамки считывания. Только буквы - это наши нуклеотиды, а слова из трёх букв-кодоны. Помним, что один кодон (три буквы) кодирует аминокислоту в составе протеина.

И совсем необязательно только удаление букв вызывает такую мутацию. Вставленные дополнительные буквы тоже приводят к перемещению всех тройных копий нуклеотидов. И снова сдвиг, и снова мутация.

В результате Инсерции (вставки) или Делеции (удаления), мы изменим кодоны, а значит, и аминокислоты для всей последовательности после мутации. Следовательно, изменится и вырабатываемый белок.

Получается, в этих мутациях идет изменение не одного кодона (три буквы подряд), как в случае точечных мутаций замещения. Изменяются и все последующие, так как происходит смещение.

И вот с таким смещением мы получим совсем не те аминокислоты, и не тот белок. Не то, что было запланировано природой.

Примеры заболеваний данных мутаций. По типу делеции- муковисцидоз, нарушается функция белка, необходимого для транспорта солей и воды в тканях бронхолегочной системы и не только. По типу инсерции- одна из форм бета-талассемии, снижение синтеза бета-полипептидных цепей, что приводит к нарушению синтеза гемоглобина.

Продолжение следует…. Ochish/sharhlash